Mol Neurobiol | 探索阿尔兹海默症，保护海马神经突触体内的线粒体功能，减少“我忘了”

       随着全球人口老龄化, 阿尔茨海默病 (AD)的发病率呈逐年显著上升趋势，阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆力减退、认知障碍和情绪障碍。截止目前，阿尔兹海默症的发病原因仍然成谜，其致病原因可能与遗传、环境有关，随着患病率的上升，我们迫切需要开发新的预防与治疗方法。

       目前，临床上普遍认为Aβ在AD发病过程中起着关键作用，Aβ聚集多发生在神经元外部，亦可进入细胞，并能在线粒体内沉积损伤线粒体形态结构、功能，破坏线粒体，诱发细胞凋亡，线粒体结构、功能异常又可进一步加剧Aβ毒性。

       巴西里约热内卢联邦大学与南里奥格兰德联邦大学合作发表文章“Guanosine Neuroprotection of Presynaptic Mitochondrial Calcium Homeostasis in a Mouse Study with Amyloid-β Oligomers”，文章中表示淀粉样蛋白 β 寡聚体 (AβOs) 毒性可导致线粒体功能障碍；导致阿尔茨海默病 (AD) 的突触衰竭，嘌呤对突触前线粒体具有神经保护作用，可能对阿尔茨海默病具有一定的预防治疗作用。

       突触体是神经元之间在功能上发生联系的部位，也是信息传递的关键部位。文章实验中使用淀粉样蛋白 β 寡聚体 (AβOs)的ICV注射入小鼠脑内，形成AD小鼠模型，口服GUO（鸟苷）用于评估嘌呤对神经线粒体的保护作用。

       该实验使用OROBOROS O2k细胞能量代谢系统对突触体内的线粒体功能进行评估，主要涉及线粒体功能的四个方面：线粒体的有氧呼吸能力、ATP产生能力、活性氧的产生速率以及线粒体的钙离子吸收留存能力。

       对线粒体的有氧呼吸检测：

       包括了呼吸控制比（RCR）、氧化磷酸化（OXPHOS）、呼吸储备能力（Spare Respiratory Capacity）以及质子漏水平（Proton Leak）。实验结果表明，AβOs组呼吸储备力有明显下降。

       对突触体线粒体内的ATP产生力进行测量：

       AβOs组的ATP水平明显降低，在加入ADP之后，其ATP合酶工作，可见服用GUO的小鼠突触体的ATP产生能力明显高于对照组，GUO在突触体的ATP直接测量上具有明显作用。

       对突触体线粒体的活性氧测量：

       可见AβOs组的活性氧产生明显高于对照组，样本对于AβOs产生了明显的氧化应激反应，在整个呼吸过程中，AβOs产生的氧化应激一直存在，且随着不同底物的添加其活性氧产生的程度也有差异。

       对突触体内线粒体钙离子的吸收留存能力进行检测：

       AβOs降低了样本线粒体的钙离子吸收留存能力，而GUO的摄入，可降低AβOs造成的钙离子丧失，说明GUO对线粒体具有一定的保护力。

       通过以上实验证明，由于神经突触体对线粒体的高度依赖，线粒体功能受损可能会导致神经活动紊乱，甚至细胞死亡。在这项研究中AβOs 降低线粒体的呼吸储备能力，降低 ATP 水平，损害 Ca2+吸收留存能力，且在电镜观察中可见海马突触体中的线粒体发生肿胀。鸟苷（GUO）可透过血脑屏障，恢复或短期记忆，重建谷氨酸摄取，恢复线粒体 Ca2+稳态，并部分防止线粒体肿胀。因此，这种内源性嘌呤对神经突触体线粒体具有保护作用。

参考文献：Souza da Silva J, Nonose Y, Rohden F, Lukasewicz Ferreira PC, Fontella FU, Rocha A, Wigner Brochier A, Vieira Apel R, de Lima TM, Seminotti B, Amaral AU, Galina A, Souza DO (2020) Guanosine neuroprotection of presynaptic mitochondrial calcium homeostasis in a mouse study with amyloid-β oligomers. Mol Neurobiol 57:4790-809.